Funzionalità cardiaca e invecchiamento: esiste un ruolo dell’esercizio fisico?

Scritto il 18 gennaio 2011 da Redazione in Speciali

L’invecchiamento cardiaco si caratterizza per graduali, ma ben definite, modificazioni della morfologia, della funzione e del metabolismo del miocardio, indipendentemente dall’insorgenza di cardiopatia ischemica. In linea di principio, l’esercizio fisico viene considerato uno strumento capace di contrastare l’insorgenza di queste modificazioni; ciononostante, alcuni studi di intervento e studi trasversali in soggetti anziani hanno messo in discussione la capacità di prevenzione e cura che l’esercizio fisico potrebbe avere in questo ambito. Nell’interpretazione di questi dati controversi, è necessario tenere in considerazione la presenza di malattie cardiovascolari, i fattori metabolici e il timing dell’intervento con esercizio fisico nella storia naturale di ogni individuo.

I meccanismi di invecchiamento cardiaco

Indipendentemente dalla presenza della cardiopatia ischemica, l’invecchiamento cardiaco si caratterizza per modificazioni funzionali, morfologiche e metaboliche peculiari. La funzione sistolica del ventricolo sinistro, ad esempio, non si deteriora nel tempo in assenza di patologie specifiche. Al contrario, sono i parametri di funzionalità diastolica che si alterano progressivamente all’aumentare dell’età (1). La disfunzione diastolica che si sviluppa progressivamente e proporzionalmente all’invecchiamento può essere dovuta a diversi fattori. Da anni è, ad esempio, noto che in associazione all’invecchiamento del miocardio si accompagna una riduzione della massa cardiaca specificatamente dovuta ad una riduzione della massa dei cardiomiociti (2). Circa 5 miliardi di cardiomiociti sono presenti nel ventricolo sinistro di un soggetto sano e sia fattori intrinseci che estrinseci sono responsabili della loro riduzione nel tempo dovuta a diversi fattori quali la dis-regolazione dell’angiogenesi, l’ipertrofia del ventricolo, la fibrosi, i disturbi del ritmo, ma soprattutto i processi di apoptosi (3). Tra i fattori intrinseci, sembra chiaro che il background genetico svolga un ruolo fondamentale ed è molto interessante il fatto che l’orologio biologico di organi diversi nello stesso individuo possa avere un “ritmo” e quindi una velocità di invecchiamento differente.

Durante la vita dell’individuo, il miocardio si adatta alla riduzione della popolazione cellulare cardiomiocitaria, sviluppando un rimodellamento strutturale caratterizzato inizialmente da ipertrofia non meccanicamente efficiente perché determinata da cardiomiociti di aumentate dimensioni ma di scarsa efficacia contrattile/metabolica. Quindi, insieme alla riduzione del numero delle cellule per apoptosi, si osserva anche un aumento del numero di cardiomiociti senescenti con ridotta performance contrattile e capacità mal adattativa che, attraverso diverse tappe, può portare alla dilatazione del ventricolo sinistro ed alla insorgenza di una vera e propria insufficienza cardiaca (3). Questi due fattori, la morte e la senescenza cardiomiocitaria, sono responsabili del fatto che, a dispetto della disponibilità di numerosi strumenti farmacologici, la attuale terapia dello scompenso cardiaco sia largamente sub-ottimale e la prognosi per questi pazienti sia sfavorevole (4).

Alterazione del metabolismo energetico dei cardiomiociti

Da qualche anno è stato suggerito che una delle principali alterazioni alla base dell’apoptosi cardiomiocitaria (al di là dei classici processi mitocondriali che regolano l’apoptosi stessa), ma soprattutto alla base della senescenza cellulare, possa essere di tipo metabolico: l’alterazione del metabolismo energetico come causa dell’alterazione funzionale e quindi morfologica del miocardio (5). Questa ipotesi implica il fatto che la modulazione del metabolismo energetico del miocardio possa avere un impatto sulla performance. La terapia metabolica potrebbe quindi rappresentare uno strumento utile alla gestione dello scompenso cardiaco (5). A sostegno di questa ipotesi si osserva che l’alterazione del metabolismo dei fosfati ad alta energia (HEPs) nel cardiomiocita può essere individuata in pazienti con cardiomiopatie congenite, ma anche in patologie molto più comuni (68) e noi abbiamo dimostrato come queste alterazioni metaboliche possano essere presenti in individui sovrappeso/obesi ed insulino-resistenti (9, 10) e a rischio di sviluppare lo scompenso cardiaco a dispetto della presenza di funzione e morfologia del ventricolo sinistro ancora largamente nei limiti della normalità.

Esercizio fisico nella prevenzione dell’invecchiamento cardiaco

Pertato può esistere un deficit nel metabolismo energetico cardiomicitario in condizioni di insulino-resistenza anche prima che le alterazioni morfologiche e funzionali si manifestino pienamente. Se è vero che questa alterazione sia responsabile del susseguente manifestarsi di un deficit di funzione, studi di intervento dovrebbero sostenere tale ipotesi. Negli scorsi anni sono stati prodotti due studi impiegando la perexilina (11) e a trimetazidina (12), che sono farmaci capaci di modulare l’utilizzo ossidativo degli acidi grassi (riducendolo), a favore dell’utilizzo del glucosio (aumentandolo), ed è stato osservato che in pazienti con insufficienza cardiaca manifesta si evidenziava un beneficio dell’omeostasi energetica e funzionale del ventricolo sinistro. Studi molto recenti si sono focalizzati anche in individui non affetti dallo scompenso, ma a rischio di svilupparlo: i pazienti affetti da diabete di tipo 2. In questi individui si è usato un approccio basato sulla modulazione dell’AMP-chinasi (mediante metformina) e del sistema dei PPARs mediante utilizzo del pioglitazone (13) e si è osservato un miglioramento della performance diastolica nei pazienti in terapia con pioglitazone. Su questo razionale metabolico si potrebbe ipotizzare che anche l’esercizio fisico, per mezzo di effetti metabolici diretti o indiretti o per mezzo di effetti emodinamici, possa essere uno strumento terapeutico per migliorare la performance del ventricolo sinistro e contrastare i processi di invecchiamento e curare lo scompenso cardiaco. A questo riguardo i dati in letteratura sono abbastanza contradditori. Alcuni studi di intervento hanno suggerito che l’applicazione di protocolli di esercizio fisico di resistenza possano migliorare proprio la funzione diastolica in individui sedentari sia giovani che anziani (14, 15). I risultati di altri studi hanno però indicato che l’alterazione della funzione diastolica è intrinseca ai normali processi di invecchiamento e non può essere corretta (16).

L’esercizio fisico nella terapia dello scompenso cardiaco: evidence-based medicine

Contrariamente a quanto consigliato per molti anni ai pazienti con scompenso cardiaco, in tempi recenti si è riconosciuto che il riposo in questi soggetti può favorire il peggioramento dei sintomi e della patologia. Ciononostante, fino a qualche mese fa, mancava una informazione relativa all’efficacia terapeutica e alla sicurezza dell’esercizio fisico sull’invecchiamento cardiaco. Il trial Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training (HF-ACTION), recentemente pubblicato, si è specificamente preoccupato di stabilire se l’esercizio aerobico riduca tutte le cause di morte e di ospedalizzazione in pazienti in terapia farmacologica e stabili da punto di vista clinico (17). Si è trattato di uno studio randomizzato multicentrico (82 Centri) che ha coinvolto 2331 pazienti con scompenso cardiaco stabile e con ridotta frazione di eiezione, seguiti per un periodo di osservazione di 30 mesi. L’end-point dello studio era un composito costituito da tutte le cause di morte o di ospedalizzazione nonché da alcuni end-point secondari pre-specificati, quali mortalità oppure ospedalizzazione cardiovascolare o combinazione delle due. L’analisi iniziale dei dati ha suggerito che l’allenamento fisico non si associa ad un miglioramento né degli end-points primari né dei secondari. Ciononostante, quando i dati sono stati aggiustati per marker potenti di predizione prognostica misurati al basale, si è osservato un modesto ma significativo miglioramento della mortalità per tutte le cause e dell’ospedalizzazione sia per tutte le cause che per quelle cardiovascolari. In parallelo, lo studio ha anche verificato che l’attività fisica ha avuto un impatto benefico sulla qualità di vita dei pazienti (18).

Conclusione

L’invecchiamento cardiaco, indipendentemente dalla presenza di specifiche cardiomiopatie quale quella ischemica, si caratterizza per manifestazioni precoci di alterazione della funzione diastolica del ventricolo sinistro. Gli obiettivi di prevenzione primaria e secondaria (nei soggetti sani) e di prevenzione terziaria (nei pazienti con scompenso cardiaco manifesto) raggiungibili utilizzando come strumento di prevenzione o di terapia l’esercizio fisico potrebbero essere meno ambiziosi di quanto siamo abituati ad osservare in relazione ad altre patologie metaboliche e cardiovascolari. I risultati dello studio HF-Action sopra descritti nei pazienti con scompenso cardiaco ci fanno infatti capire che l’effetto dell’esercizio può essere modesto ed evidente solo e soprattutto nei pazienti che non hanno una condizione cardiovascolare già marcatamente compromessa.
I risultati di un nostro recente studio possono essere utili per comprendere i motivi di questo modesto impatto anche in prevenzione primaria (19).
Abbiamo comparato, con un approccio trasversale caso-controllo, gruppi di individui giovani e di mezza età sedentari con gruppi di eguale età ma allenati; è importante sottolineare il fatto che quest’ultimi, anche quelli di mezza età, erano veri e propri atleti abituati a svolgere intensi programmi di allenamento aerobico competitivo (maratoneti), e non individui abituati semplicemente ad uno stile di vita attivo. Sono stati indagati con metodiche di risonanza magnetica per immagini per lo studio morfologico e funzionale, e di risonanza magnetica in spettroscopia del 31P al fine di valutare il metabolismo dei fosfati ad alta energia cardiaci. Abbiamo osservato come il metabolismo energetico del ventricolo sinistro dei soggetti allenati (sia giovani sia di mezza età) fosse migliore rispetto a quello dei sedentari, a ricordarci i benefici effetti metabolici dell’esercizio fisico. Negli individui (allenati) di mezza età è stato possibile anche dimostrare che i parametri di funzione diastolica – seppure migliori rispetto a quelli degli analoghi sedentari – tuttavia, a dispetto di un metabolismo energetico ottimale, non erano comunque comparabili a quelli dei soggetti giovani anche se sedentari: il che suggerisce che l’esercizio fisico può probabilmente solo rallentare e attenuare gli effetti dell’invecchiamento sulla funzione diastolica, a differenza di un più marcato effetto benefico sul metabolismo energetico.
Altri fattori, probabilmente non solo metabolici, quali la regolazione dell’angiogenesi, l’apoptosi e senescenza dei cardiomiociti, ma anche i processi di fibrosi che si accompagnano in tutti i distretti corporei all’invecchiamento, sono coinvolti. Sono verosimilmente questi processi, e non quelli esclusivamente metabolici, ad essere più resistenti agli interventi di prevenzione e terapia attualmente disponibili per impedire l’insorgenza e lo sviluppo dell’invecchiamento cardiaco.

Gianluca Perseghin
Dipartimento di scienze dello sport, nutrizione e salute, Istituto scientifico Ospedale San Raffaele, Milano.

Bibliografia

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Fonte
Tratto dalla rivista Recenti Progressi in Medicina, giugno 2010, Il Pensiero Scientifico Editore, Roma.

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