Sartani e rischio di tumore: la posizione della SIIA

Scritto il 2 dicembre 2010 da Redazione in Confronti

Massimo Volpe, Vice Presidente Società Italiana di Ipertensione Arteriosa, Centro per la Diagnosi e la Cura dell’Ipertensione Arteriosa, Università di Roma “Sapienza”, Azienda Ospedaliera Sant’Andrea di Roma.
Alberto Morganti
, Presidente Società Italiana di Ipertensione Arteriosa, Centro Ipertensione Arteriosa, Ospedale San Giuseppe di Milano.

Una metanalisi pubblicata da Lancet Oncology aveva evidenziato un possibile modesto aumento di rischio di sviluppare neoplasie nei pazienti in terapia con sartani. Dopo il commento di Mauro Venegoni del Centro regionale Farmacovigilanza di Milano,  diamo spazio ai professori Massimo Volpe e Alberto Morganti che espongono la posizione della Società Italiana di Ipertensione Arteriosa.

Negli ultimi 30 anni la mortalità per malattie cardiovascolari si è drammaticamente ridotta grazie all’introduzione non soltanto di nuove molecole e nuovi farmaci, ma anche di strategie terapeutiche innovative ed integrate. Tra i cosiddetti “nuovi farmaci”, i bloccanti del sistema renina-angiotensina (RAS) hanno progressivamente acquisito un ruolo predominante nel trattamento delle malattie cardiovascolari, trovando indicazione in molteplici condizioni cliniche, tra cui ipertensione arteriosa, infarto miocardico, scompenso cardiaco, nefropatia e diabete mellito. Nell’ambito degli agenti utilizzati per bloccare selettivamente il RAS, gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARBs) hanno avuto un’ampia diffusione, grazie al documentato profilo di efficacia ed alla riconosciuta tollerabilità (1). Si stima, infatti, che circa il 25% dei pazienti con ipertensione arteriosa assuma ARBs e che nel mondo il numero di pazienti in terapia con questa classe di farmaci sia pari a circa 200 milioni di individui. Inoltre, nell’ultima decade, numerosi studi clinici internazionali hanno confermato l’efficacia di questa classe di farmaci, valutando importanti obiettivi (cosiddetti “endpoints”) cardiovascolari e renali in varie condizioni cliniche. Tali evidenze ne hanno validato le attuali indicazioni terapeutiche, che sono state confermate nelle principali linee guida internazionali.

In ottemperanza alle consuete norme regolatorie, ma soprattutto in considerazione del diffuso impiego che ha seguito la pubblicazione dei risultati dei grandi studi clinici, gli ARBs sono stati oggetto di particolare osservazione e vigilanza da parte sia dei medici nella loro pratica clinica, sia degli organi responsabili della sicurezza dei farmaci. In passato, infatti, furono sollevati dubbi riguardo la sicurezza dell’utilizzo a lungo termine di tale classe farmacologica. Nel 2004 fu pubblicata un’analisi parziale di dati della letteratura scientifica che rilevava una possibile relazione tra l’utilizzo degli ARBs ed un aumentato rischio di infarto miocardico (2). Questo dato fu successivamente confutato da analisi più approfondite, mostrando come non vi fosse alcuna relazione significativa tra l’impiego di ARBs ed il rischio di infarto miocardico (3).

In seguito, sulla base di alcune analisi non predefinite dello studio Candesartan cilexitil in Heart failure: Assessment of Reduction in morbidity and Mortality (CHARM) (4), nel quale si osservò un’aumentata mortalità per cancro nel braccio di pazienti in trattamento con ARBs, e di osservazioni sperimentali che avevano ipotizzato un potenziale coinvolgimento dei recettori AT1 e AT2 nel processo di cancerogenesi, è stato suggerito un possibile ruolo degli ARBs nella patogenesi di alcune neoplasie. Del tutto recentemente, è stata pubblicata una meta-analisi che ha analizzato la possibile relazione tra l’utilizzo di ARBs ed il rischio di sviluppo di cancro (5). Secondo questi Autori, l’utilizzo di ARBs sarebbe associato ad un incremento pari a circa l’1-2% dell’incidenza di cancro rispetto al gruppo di controllo (5).

Considerata l’elevata diffusione di questa classe di farmaci, tale notizia ha avuto immediato riscontro nella stampa, suscitando non poco allarme tra i pazienti e confusione nella classe medica. Per tale motivo, appare necessario esprimere una posizione, sulla base di considerazioni scientifiche, sia sulla meta-analisi in questione sia sull’ eventuale plausibilità biologica di una tale associazione.

In prima analisi, bisogna considerare che i dati della meta-analisi di Sipahi e collaboratori (5) non derivano da uno studio prospettico; viceversa, essi derivano da un’analisi “a posteriori” (e persino parziale) di studi clinici, che sono stati programmati e condotti per obiettivi diversi, oltre che fortemente condizionati dall’approccio di tipo meta-analitico. Quest’ultimo, a sua volta, è inderogabilmente influenzato dalla qualità della raccolta dei dati. Nella meta-analisi in questione, infatti, non sono stati inclusi molti degli studi clinici condotti con ARBs (almeno 16), scelta metodologica che influisce profondamente sui risultati finali. Per esempio, la sola aggiunta dello studio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation(VALUE) (6) avrebbe annullato la differenza osservata tra ARBs e gruppo di controllo nell’incidenza di nuovo cancro (Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA. Angiotensin-receptor blockade and the risk of cancer. Omission of VALUE trial data invalidates conclusions [letter to the editor]. Theheart.org), dal momento che in quello studio i casi di neoplasia furono inferiori nel gruppo ARBs rispetto al gruppo con calcio-antagonisti. Nella meta-analisi di Sipahi (5) non sono stati, inoltre, riportati dati riguardanti l’età, la distribuzione di sesso, l’abitudine tabagica e la pregressa storia di neoplasie, dati clinici che indubbiamente potrebbero influire significativamente sul rischio basale dei soggetti arruolati nei vari studi. Un ulteriore aspetto da commentare concerne la durata media del periodo di osservazione (follow-up) degli studi inclusi nella meta-analisi (massimo 5 anni). Tale intervallo di tempo non appare essere affatto sufficiente a stabilire una plausibile causalità tra l’utilizzo degli ARBs e l’incidenza di cancro nell’uomo. È noto, infatti, che il processo di cancerogenesi e di sviluppo tumorale richiede un tempo, spesso stimabile in diversi anni, per cui risulta quanto meno azzardato concludere che gli ARBs costituiscano un rischio aggiuntivo per lo sviluppo di cancro, sulla base di osservazioni relativamente brevi e non accuratamente volte ad identificare la diagnosi di neoplasia. Molti dei dubbi generati dallo studio parziale che ha collegato l’impiego degli ARB alla comparsa di neoplasie (5), sono stati recentemente pressoché fugati da una metanalisi vasta e più completa che ha preso in esame 70 trials con gli ARBs condotti in circa 325.00 pazienti (7). Ebbene, i risultati di questo studio non hanno riportato alcun incremento del rischio di cancro con l’impiego degli ARBs.

Il secondo aspetto fondamentale per determinare se, come proposto dagli Autori di questo lavoro (5), sia necessario uno studio prospettico per valutare la relazione tra ARBs e neoplasie, concerne i meccanismi che giustificherebbero una tale relazione fisiopatologica. Gli Autori propongono l’ipotesi secondo la quale l’aumento dei livelli plasmatici circolanti dell’angiotensina II, secondario al blocco selettivo dei recettori AT1, potrebbe favorire un’aumentata stimolazione dei recettori AT2 favorendo l’angiogenesi tumorale (5). In realtà, al di là del fatto che nell’uomo non si è potuto con certezza determinare un aumento della popolazione dei recettori del sottotipo AT2 in presenza di dosi terapeutiche di ARBs, il ruolo dei recettori AT2 nell’oncogenesi rimane tuttora assolutamente controverso. Numerose osservazioni sperimentali dimostrano, infatti, come la facilitazione dell’angiogenesi sia quasi esclusivamente mediata dai recettori AT1, attribuendo invece ai recettori AT2 proprietà anti-angiogeniche. Inoltre, cellule di carcinoma pancreatico duttale messe in coltura con fibroblasti trasfettati con il recettore AT2 mostrano una crescita rallentata e l’iperespressione di AT2 in cellule di carcinoma polmonare induce morte cellulare per via apoptotica (8, 9). Questi dati supporterebbero, di fatto, un profilo anti-tumorale dei recettori AT2. Tuttavia, dati sperimentali del tutto recenti avrebbero dimostrato che in determinate condizioni patologiche i recettori AT2 potrebbero assumere un fenotipo AT1, perdendo le proprietà di vasodilatazione ed antiangiogenesi e mostrando caratteristiche pro-angiogeniche (10). A questi risultati, che sottolineano le ancora numerose incertezze riguardo al ruolo dei recettori dell’angiotensina II nella carcinogenesi, si affiancano altre evidenze sugli effetti pro- o antitumorali del blocco del RAS. Per esempio, il blocco dell’ enzima ACE provoca un aumento dei livelli plasmatici di N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (Ac-SDKP), un inibitore naturale della proliferazione delle cellule staminali pluripotenti ma i cui livelli risultano aumentati in alcuni tumori ematologici e solidi (11, 12). Inoltre, i bloccanti del RAS provocano un aumento dei livelli di renina ed una sovrastimolazione del recettore della pro-renina. Quest’ultimo sarebbe coinvolto nel pathway Wnt-β-catenina, che media alcuni processi di oncogenesi, sebbene ciò sia dimostrato per ora solo negli anfibi Xenopus (13). Da questi e molti altri dati della letteratura scientifica si può dedurre che l’eventuale relazione tra bloccanti del RAS ed incidenza di cancro non sia affatto sostenuta dalla letteratura e che comunque non riguardi in modo esclusivo la classe farmacologica degli ARBs.

Occorre, inoltre, sottolineare come allo stato attuale i dati derivati dalle centinaia di migliaia di pazienti inclusi in studi clinici condotti con farmaci bloccanti del RAS, tra cui ACE inibitori ed ARBs, non sostengono affatto questa ipotesi, così come non vi è alcun elemento a supporto dai dati della farmacovigilanza di molti Paesi (14). A tale riguardo, vari studi osservazionali orientano addirittura verso un effetto anticancerogenico dei farmaci che antagonizzano il RAS. Uno dei primi studi al proposito ha valutato retrospettivamente il rischio di cancro in una popolazione di 1559 pazienti affetti da ipertensione arteriosa, che avevano assunto ACE inibitori per più di quindici anni. Rispetto al gruppo di controllo, il rischio relativo d’incidenza di cancro era ridotto del 28% nei pazienti in trattamento con ACE inibitori e questo dato era ancor più evidente nella donna (-37%) (15). In altri tre studi retrospettivi caso-controllo, che hanno valutato la correlazione tra ACE inibitori e l’incidenza di cancri dell’esofago, del pancreas e del colon, in una popolazione di 483.733 pazienti, l’uso di questi farmaci era associato ad una significativa riduzione del rischio per tutti e tre questi tipi di cancro (16). È interessante notare che in tutti questi studi la riduzione del rischio di cancro non si osservava nei pazienti che assumevano altri farmaci antipertensivi, il che suggerisce che gli effetti benefici osservati con gli ACE inibitori e gli ARBs siano dovuti ad un loro specifico meccanismo protettivo, piuttosto che al generico effetto di riduzione della pressione arteriosa. Anche in tema di sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro, il trattamento con ACE inibitori ed ARBs sembra conferire effetti benefici, piuttosto che negativi. In uno studio di 287 pazienti con tumore polmonare già in trattamento chemioterapico, quelli trattati con ACE inibitori o ARBs avevano una sopravvivenza di circa 3 mesi più lunga rispetto a quelli che non li assumevano (17). In un altro studio retrospettivo, condotto in pazienti con cancro del colon-retto, Heinzerling e collaboratori hanno osservato un minor sviluppo di metastasi nei pazienti in trattamento con farmaci ACE inibitori (18). Un simile effetto benefico è stato osservato anche da Uemura e collaboratori in un piccolo gruppo di pazienti con cancro alla prostata già in fase metastatica trattati con candesartan (19). Questi dati nell’uomo sono in linea con quelli ottenuti in modelli sperimentati di cancro, che dimostrano una riduzione del volume e dell’angiogenesi negli animali trattati con ARBs rispetto ai controlli (2022).

In conclusione, sulla base delle evidenze attualmente disponibili, anche la Food and Drug Administration (FDA) ritiene che il beneficio derivante dall’utilizzo degli ARBs sovrasti i potenziali rischi associati per cui ne esorta l’impiego secondo le attuali indicazioni terapeutiche, sostenendo l’opportunità di mantenere livelli di farmacovigilanza adeguati senza dover intraprendere, sulla base dei dati disponibili, studi clinici prospettici su queste problematiche (23). La Società Italiana dell’Ipertensione Arteriosa ritiene, pertanto, di convidere, allo stato attuale, questa posizione.

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