Pressione variabile, dalla ricerca alla pratica

Scritto il 19 marzo 2010 da Redazione in Interviste

A colloquio con Luigi Pagliaro, Professore ordinario fuori ruolo di Medicina Interna, Università degli Studi di Palermo.

Recentemente il Lancet e il Lancet neurology hanno pubblicato in contemporanea più studi sulla variabilità della pressione arteriosa e il rischio di cardio- e cerebrovascolare. Gli studi sono firmati da Peter Rothwell promotore da anni delle medicina personalizzata. La variabilità della pressione arteriosa è uguale per tutti?

Gli studi di Peter Rothwell entrano nel merito della variabilità della pressione arteriosa da visita a visita come fattore aggiuntivo di rischio di eventi patologici, e in particolare di ictus. In questi studi, forse più che altro la variabilità un indice di pressione mal regolata e di trattamento non del tutto efficace. Prima di pensare a una trasferimento dei risultati alla pratica clinica i dati devono essere confermati. Lo stesso Rothwell è dell’idea che sia necessario vedere cosa succede in un ampio data-base osservazionale o all’interno di un trial. Una volta confermati i dati, si porrà il problema più generale della loro applicazione alla specificità del paziente individuale.

Cosa cambia passando dalla ricerca clinica alla pratica clinica?

Il trasferimento alla pratica medica dei risultati degli RCT e delle metanalisi pone il problema di come passare dalla efficacy del trattamento nel trial alla sua effectiveness nel mondo reale. Diversi sono i fattori che possono modificare l’applicazione del trial alla medicina del singolo individuo. Va tenuto presente, anzitutto, che l’efficacia di un trattamento è proporzionale alla severità della prognosi iniziale, cioè al rischio di base di eventi avversi spontanei inscritti nella patologia bersaglio del trattamento (per esempio: infarto del miocardio, morte improvvisa, ictus in una cardiopatia ischemico-ipertensiva). In un trial che arruola dai 10 ai 20 e 30 mila pazienti è inverosimile che tutti i partecipanti abbiano un ugual rischio di base degli eventi avversi. In trial con grandi numeri di pazienti, il rischio di base per gli eventi dovuti alla patologia bersaglio può essere compreso in un range molto ampio, con il risultato che un trattamento che si è dimostrato efficace per la media dei pazienti – il beneficio average ottenuto nel trial – può non esserlo in pazienti con rischio molto alto o molto basso. Pertanto, nella pratica clinica avremo dei pazienti che avranno dal trattamento un beneficio uguale o superiore a quello average nel trial, mentre altri ne beneficeranno meno o addirittura per nulla, rimanendo però soggetti al rischio di eventuali reazioni avverse. Questo è una prima componente della eterogeneità degli effetti terapeutici nei trial e dei problemi delle stime average di questi effetti, un argomento largamente trattato nella letteratura recente – per esempio in 5 articoli proprio dei Rothwell su Lancet nel 2005, e in un supplemento dell’aprile 2007 dell’American Journal of Medicine.

Altri fattori che mettono in crisi l’applicabilità individuale di trattamenti validi?

Un secondo fattore è rappresentato dalla grande frequenza di associazione di più malattie (comorbidità) e dalla conseguente necessità di polifarmacoterapia nella popolazione anziana prevalente nel mondo attuale. Per esempio, diabete, ipertensione arteriosa, broncopneumopatia cronica ostruttiva e artropatie degenerative sono problemi di salute che spesso si sommano negli anziani, a cui si aggiungono l’ipertrofia prostatica nell’uomo e l’osteoporosi più frequente nella donna. Un trial viene condotto il più possibile in una casistica pulita, ovvero con comorbidità minima e definita in partenza. Quindi, fino a che punto il risultato di un trial è trasferibile a un paziente anziano che ha più malattie e deve seguire diverse altre terapie? Un terzo fattore è la differente compliance nel trial e nella pratica corrente.

Cioè?

In una sperimentazione clinica l’aderenza al trattamento viene assicurata con vari accorgimenti e accuratamente monitorata. Nel mondo reale, la compliance dei pazienti tende ad abbassarsi, soprattutto quando le medicine da assumere sono numerose e la posologia è complessa e variabile, per esempio, da giorno a giorno.

Come i benefici anche gli eventi avversi di una terapia non saranno uguali per tutti…

Anzitutto, il trial viene disegnato per valutare l’efficacia di un trattamento e non per identificare le reazioni avverse, anche perché le reazioni avverse più gravi sono eventi rari. Queste reazioni si evidenziano dopo che il farmaco è entrato in commercio e la sua frequenza di uso passa delle centinaia o migliaia di partecipanti al trial ai milioni di pazienti della pratica post-marketing. Un secondo problema è correlato alla differenza fra la durata del trial, mediamente di tre-cinque anni, e la durata di uso del farmaco che è spesso per tutta la vita del paziente nella successiva pratica corrente. Si eleva con il tempo infatti la probabilità di reazioni farmacologiche avverse da interazioni fra il primo farmaco e altri farmaci che possono aggiungersi. Consideriamo per esempio il caso di una paziente anziano con fibrillazione atriale cronica e in terapia con warfarin da venti anni. Il warfarin è soggetto a un gran numero di interazioni con altri farmaci che il paziente potrà avere prescritti, che possono aumentarne l’effetto anticoagulante ed esporre al rischio di emorragie; o, se il paziente prende – per un verosimile dolore artrosico – uno dei vari FANS in commercio con nomi diversi, un modesto stillicidio nello stomaco potrà diventare una emorragia severa.

Laura Tonon
Think2it

19 marzo 2010

Bibliografia

  • Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. The Lancet 2010; 375: 89505.
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  • Rothwell PM. Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability, instability, and episodic hypertension. The Lancet 2010; 375: 938-48.
  • Carlberg B, Lindholm LH. Stroke and blood-pressure variation: new permutations on an old theme. The Lancet 2010; 375: 867-9.
  • Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Effects of β blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. The Lancet Neurology pubblicato online il 12 marzo 2010. DOI:10.1016/S1474-4422(10)70066-1

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